銅是動(dòng)物體必需的微量元素之一，是動(dòng)物體內(nèi)許多酶(如酪氨酸酶、胺氧化酶、抗壞血酸氧化酶、亞鐵氧化酶、超氧化物歧化酶和細(xì)胞色素氧化酶)組成成分，參與機(jī)體代謝。當(dāng)機(jī)體缺銅時(shí)，多種酶的活性降低。導(dǎo)致貧血、心臟肥大、骨變形、主動(dòng)脈瘤、肌肉間出血、毛發(fā)褪色、脊髓的脫鞘髓[1]。微量元素銅與動(dòng)物免疫功能之間有著密切的關(guān)系，自1981 年首例試驗(yàn)性缺銅改變免疫反應(yīng)的報(bào)道發(fā)表到現(xiàn)在，世界各地的學(xué)者廣泛開展有關(guān)方面的研究(Sherman，1992)。缺銅影響動(dòng)物免疫器官的發(fā)育，影響動(dòng)物的特異性和非特異性免疫功能，降低細(xì)胞因子的分泌。本文就微量元素銅對(duì)動(dòng)物免疫功能的影響作一綜述。

　　1 銅的生物學(xué)功能

　　銅最重要的生理作用之一是作為體內(nèi)關(guān)鍵酶—亞鐵氧化酶、細(xì)胞色素c氧化酶、銅鋅超氧化物歧化酶(CuZn-SOD)、酪氨酸酶、賴氨酰氧化酶和多巴胺 -β-羥化酶一的輔助因子。銅還是凝血因子v和金屬硫蛋白的組成成分。因此，日糧中銅被動(dòng)物機(jī)體攝取，以酶的輔助因子形式參與氧化磷酸化、自由基解毒、黑色素合成、兒茶酚胺代謝、結(jié)締組織交聯(lián)、鐵和胺類氧化、尿酸代謝、血液凝固和毛發(fā)形成等代謝過程。銅也是酶促鏈中氧傳遞的必需物質(zhì)，保證能量為活體所利用，又是賴氨酰氧化酶的組份，保持體內(nèi)器官形態(tài)和結(jié)締組織成熟[2]。除此之外，銅還是葡萄糖代謝調(diào)節(jié)、膽固醇代謝、骨骼礦化作用、免疫機(jī)能、髓鞘質(zhì)形成、熱調(diào)節(jié)、紅細(xì)胞生成、白細(xì)胞生成和心臟功能等機(jī)能代謝所必需的[3]。另外，銅也會(huì)影響激素的分泌和基因表達(dá)。

　　2 銅對(duì)自由基的清除作用

　　銅在機(jī)體內(nèi)可以調(diào)節(jié)一些含銅酶，如超氧化物歧化酶和銅藍(lán)蛋白等調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)細(xì)胞和抗氧化能力。銅是通過由它構(gòu)成的酶組成機(jī)體防御系統(tǒng)，起增強(qiáng)機(jī)體免疫機(jī)能的作用，機(jī)體代謝過程中產(chǎn)生大量超氧陰離子自由基(O2-)，是機(jī)體代謝所必需，但同時(shí)又可直接或間接發(fā)揮強(qiáng)氧化劑的作用，引起蛋白質(zhì)變性、核酸變性、多糖(酸性粘多糖-透明質(zhì)酸)降解及過氧化脂質(zhì)的生成，對(duì)生物體造成損傷，降低機(jī)體的免疫力。所以，必需及時(shí)清除多余超氧陰離子，保持機(jī)體良好免疫狀態(tài)。超氧陰離子在超氧化物歧化酶作用下生成過氧化氫，過氧化氫被過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶降解，從而被清除(周劍濤，1989)。真核生物體內(nèi)超氧化物歧化酶(SOD)分兩類：一是CuZn-SOD，銅(Cu)是該酶催化中心組成成分，二是少量的MnSOD。過氧化氫酶是含鐵酶，是過氧化氫降解的主要酶，動(dòng)物機(jī)體內(nèi)鐵是腸道吸收二價(jià)鐵被亞鐵氧化酶(含銅酶)氧化為三價(jià)鐵再被轉(zhuǎn)鐵蛋白運(yùn)輸?shù)綑C(jī)體各個(gè)部位。由此可知，銅在超氧陰離子清除過程中起關(guān)鍵作用。機(jī)體的CuZn-SOD不僅可以清除許多酶系統(tǒng)產(chǎn)生的O2-自由基，并在降低細(xì)胞膜不飽和脂肪酸脂質(zhì)過氧化中發(fā)揮重要作用。Prohaska等研究發(fā)現(xiàn)，銅缺乏大鼠胸腺萎縮與SOD活性下降有關(guān)，銅缺乏，脾臟中SOD活性也下降，相對(duì)而言，胸腺中SOD活性下降更為明顯。Jones等認(rèn)為嗜中性白細(xì)胞毒性的變化和SOD活性的變化有關(guān)系，由于SOD作用可減少超氧負(fù)離子誘導(dǎo)的過氧化反應(yīng)，因而缺銅時(shí)，母羊的白細(xì)胞中自由基增多而影響了嗜中性白細(xì)胞的功能 [4]。

　　3 銅對(duì)免疫器官的影響

　　免疫系統(tǒng)由免疫器官、免疫細(xì)胞和免疫分子組成。根據(jù)發(fā)生的早晚和功能的差異，可把免疫器官分為中樞免疫器官和外周免疫器官兩部分，中樞免疫器官包括胸腺、骨骼及禽類的法氏囊;外周免疫器官是成熟的T細(xì)胞和B細(xì)胞定居、增殖和對(duì)抗原進(jìn)行免疫應(yīng)答的場(chǎng)所，包括淋巴結(jié)、脾臟及一些淋巴組織。缺銅影響動(dòng)物免疫器官的發(fā)育，趙德明等對(duì)肉雞進(jìn)行了7周的低銅飼糧飼養(yǎng)后，發(fā)現(xiàn)肉雞生長(zhǎng)受阻，體重和主要淋巴組織器官內(nèi)淋巴數(shù)量減少，少數(shù)出現(xiàn)淋巴細(xì)胞和網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的變性壞死現(xiàn)象。吳建設(shè)報(bào)道銅缺乏或過量都導(dǎo)致肉仔雞生長(zhǎng)抑制、免疫器官萎縮、淋巴細(xì)胞活性降低。喂缺銅(0.9mg/kg)飼糧的小鼠6周后胸腺重量下降為正常組的53.0%，肝銅含量為正常組的42.0%，并出現(xiàn)嚴(yán)重的缺銅指征。缺銅小鼠補(bǔ)銅后可迅速恢復(fù)免疫力，并促進(jìn)胸腺生長(zhǎng)。

　　4 銅對(duì)細(xì)胞免疫和體液免疫的影響

　　缺銅可引起體液免疫和細(xì)胞免疫功能下降。銅缺乏可導(dǎo)致堿性T淋巴細(xì)胞缺陷，表現(xiàn)為對(duì)T細(xì)胞介導(dǎo)的感染的敏感性提高。銅可改善對(duì)T細(xì)胞和PMN白細(xì)胞的毒性作用。劉純鐵(1989)報(bào)道：機(jī)體缺銅會(huì)降低血液IgG、IgA和IgM，脾淋巴細(xì)胞數(shù)量增多(Sherman，1992)，并可導(dǎo)致抗體生成細(xì)胞反應(yīng)降低[5]。缺銅大鼠補(bǔ)銅可提高血液淋巴細(xì)胞非特異性脂酶(ANAE)染色陽(yáng)性細(xì)胞比例。在銅缺乏時(shí)，大鼠脾淋巴細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞或B細(xì)胞絲裂原的增殖反應(yīng)降低，缺銅還可引起大鼠單核巨噬系統(tǒng)缺陷和淋巴細(xì)胞種類亞群的破壞。缺銅大鼠的白細(xì)胞總數(shù)下降，小鼠中性粒細(xì)胞數(shù)減少，白細(xì)胞吞噬能力尤其是吞噬之后的殺傷能力下降，血清中補(bǔ)體總濃度降低[6]。Lwkasewycz等試驗(yàn)證明，缺銅可以改變淋巴組織的構(gòu)成成分，而T淋巴細(xì)胞對(duì)缺銅的反應(yīng)比B淋巴細(xì)胞更敏感。T淋巴細(xì)胞在胸腺中發(fā)育成熟后表達(dá)為其它輔助分子(包括CD4和CD8等)，同時(shí)，T細(xì)胞逐漸分化為具有輔助性和細(xì)胞毒等功能的不同亞群。Bala研究指出缺銅的雄性大鼠T淋巴細(xì)胞中的CD4+細(xì)胞和CD2+細(xì)胞的數(shù)量和百分比下降。缺銅導(dǎo)致嚙齒動(dòng)物CD4+細(xì)胞總數(shù)下降，使得T淋巴細(xì)胞功能下降，缺銅還影響了白細(xì)胞介素2(IL-2)的產(chǎn)生。Bala等也認(rèn)為嚙齒動(dòng)物(鼠)缺銅導(dǎo)致的T細(xì)胞功能失調(diào)與CD4亞群的減少有關(guān)。補(bǔ)銅后，脾臟CD4細(xì)胞數(shù)量顯著增加。Wo等(1990)在飼料中添加不同水平的銅飼喂初生至3周齡肉雞，測(cè)定對(duì)SRBO的抗體值，結(jié)果表明銅含量少的飼料，抗體水平顯著降低。在 30日齡荷斯坦牛的半純合日糧中補(bǔ)銅11.5mg/kg，21d對(duì)活血性巴斯德菌抗原特異性抗體升高(Stable，1993)[7]。健康奶牛外周血淋巴細(xì)胞ANAE—T-陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)顯著大于確銅發(fā)病組及亞臨床銅缺乏組，表明發(fā)病奶牛的T淋巴細(xì)胞功能受到抑制。試驗(yàn)組奶牛在補(bǔ)銅后ANAE-T陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)有上升的趨勢(shì)，在補(bǔ)銅后80 d該指標(biāo)顯著高于補(bǔ)銅前，表明補(bǔ)銅能促進(jìn)奶牛T淋巴細(xì)胞成熟或轉(zhuǎn)化[8]。關(guān)于銅對(duì)體液免疫的影響，有學(xué)者報(bào)道，從出生開始低銅飼養(yǎng)的小白鼠，用羊紅細(xì)胞 (SRBC)免疫后，血漿銅藍(lán)蛋白的活性和針對(duì)羊紅細(xì)胞而產(chǎn)生的抗體細(xì)胞數(shù)均減少。缺銅小鼠的脾B細(xì)胞相對(duì)數(shù)量增多，抗體生成細(xì)胞反應(yīng)降低，對(duì)各種微生物易感性提高，且產(chǎn)生不完整的抗體。當(dāng)飼料中缺乏銅時(shí)，動(dòng)物試驗(yàn)性炎癥損害的嚴(yán)重性明顯增加，抗體形成細(xì)胞的反應(yīng)性降低。老年大鼠日糧補(bǔ)銅 (250mg/kg飼糧)可提高特異性抗原(溶血素)抗體形成細(xì)胞(PFC)數(shù)量及抗體效價(jià)。Mulhern報(bào)道缺銅飼料喂養(yǎng)的小鼠免疫器官重量下降，B 淋巴細(xì)胞亞群、胸腺樣淋巴因子對(duì)SRBC刺激的反應(yīng)降低。喂半純和日糧的30日齡犢牛補(bǔ)銅(11.5mg/kg飼糧)，血清中IgM含量和21d對(duì)溶血性巴氏桿菌抗原特異性抗體含量較不補(bǔ)銅組(1.5mg/kg飼糧)高，血漿銅藍(lán)蛋白含量升高。

　　5 銅對(duì)巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞因子以及天然殺傷細(xì)胞功能的影響

　　Bala等對(duì)乳期和斷乳后Lewis鼠分別用富銅(6mg/kg飼糧)和乏銅(0.6mg/kg飼糧)飼糧喂養(yǎng)8周后，發(fā)現(xiàn)乏銅鼠的脾淋巴細(xì)胞的單個(gè)核細(xì)胞總數(shù)，T細(xì)胞的絕對(duì)數(shù)以及CD4和CD8亞群均減少，脾單個(gè)核細(xì)胞對(duì)有絲分裂的抗原的反應(yīng)率下降。銅缺乏時(shí)免疫機(jī)能的損害在雄性動(dòng)物比雌性動(dòng)物更加明顯。喂低銅飼料(0.7mg/kg飼糧)顯著降低了斷奶雄性大鼠嗜中性白細(xì)胞殺傷念珠菌活性，喂正常銅(7.0mg/kg飼糧)后恢復(fù)嗜中性白細(xì)胞的功能。Hopkins等報(bào)道采食低銅飼糧的雄性大鼠(2.8mg/kg飼糧)，單核細(xì)胞合成IL-2的生物活性降低。對(duì)于反芻動(dòng)物，采食缺銅日糧時(shí)，牛嗜中性白細(xì)胞殺傷念珠菌能力下降[9]。綿羊喂低銅飼糧也會(huì)降低多形核白細(xì)胞吞噬念珠菌的能力，而補(bǔ)銅后顯著增強(qiáng)其吞噬能力。有人報(bào)道日糧中輕微的銅不足會(huì)削弱血漿嗜中性白細(xì)胞對(duì)毒素的吞噬作用。銅可減弱TNF(腫瘤壞死因子)抑制劑(前列腺素E2，血漿γ-球蛋白)對(duì)TNF分泌的抑制作用[10]。Babu 等報(bào)道細(xì)胞內(nèi)銅水平的下降會(huì)降低巨噬細(xì)胞的呼吸爆裂和殺念珠菌活性，引起體內(nèi)TNF-α活性下降和超氧基因(O2-)產(chǎn)生的增加，說明缺銅損害巨噬細(xì)胞功能。金虹發(fā)現(xiàn)缺銅引起巨噬細(xì)胞分泌的TNF-α、IL-1和IL-6的活性下降，可能是由于缺銅引起小鼠胸腺萎縮，從而導(dǎo)致T細(xì)胞(尤其是CD4T細(xì)胞的 TH1亞群)功能受損害，從而降低了巨噬細(xì)胞的活性，分泌的細(xì)胞因子活性隨之下降。有學(xué)者認(rèn)為NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性在銅缺乏大鼠中受到損傷，且試驗(yàn)證明NK 細(xì)胞活性的下降不同是由于PGF2的免疫抑制引起的。

　　6 銅對(duì)抗感染免疫的影響

　　飼料中添加400mg/kg銅可增加雞感染沙門氏苗后的存活率。郭芳彬報(bào)道銅不足或過量可增加試驗(yàn)動(dòng)物的感染性，用鼠傷寒沙門氏菌作感染試驗(yàn)，結(jié)果缺銅的大鼠死亡率比對(duì)照組高，存活時(shí)間短，這是由于單核巨噬系統(tǒng)對(duì)感染的反應(yīng)降低所致。在患各種感染性疾病時(shí)，血清銅升高，刺激并增加肝臟合成銅藍(lán)蛋白，有利于抵抗微生物的侵襲，而血清銅升高主要與中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞被激活時(shí)分泌的一種白細(xì)胞內(nèi)源性物質(zhì)有關(guān)，該物質(zhì)隨血流到遠(yuǎn)端靶組織，發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)及殺菌功能。Mulhern通過給4組57BL16J大鼠分別喂養(yǎng)含銅量為0.5、1.0、2.0和6.0mg/kg的飲食8周后處死，在測(cè)定體內(nèi)銅的狀態(tài)和免疫反應(yīng)時(shí)發(fā)現(xiàn)：0.5~1.0mg/kg組顯示出器官缺銅的特征性病變，且血清銅、銅藍(lán)蛋白降低及免疫反應(yīng)低下。Boyne等認(rèn)為銅缺乏時(shí)，動(dòng)物的抗菌殺菌能力下降，補(bǔ)銅后，殺菌能力得到增強(qiáng)。在大鼠銅缺乏時(shí)，化學(xué)致癌物引起結(jié)腸癌的發(fā)生率明顯增加，而足量的銅可減弱這種作用。